此前備受關注的藥師質(zhì)疑“神藥”匹多莫德有了新的進展。

知名藥師冀連梅認為目前缺乏高質(zhì)量可靠臨床研究證實該藥的有效性和安全性，存在濫用的情況。昨日國家食藥總局發(fā)布公告，為進一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對匹多莫德制劑說明書進行修訂，縮小了適應癥范圍，并明確指出3歲以下兒童禁用。

總局公告顯示：為進一步保障公眾用藥安全，決定對匹多莫德制劑(包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德膠囊、匹多莫德顆粒)說明書進行修訂。

在公布的“匹多莫德制劑說明書模板”中，總局將其適應癥定位：用于慢性或反復發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療。其中，“輔助治療”的字眼頗為醒目。并在“禁忌”中增加：3歲以下兒童禁用。同時，用法用量規(guī)定：3歲及以上兒童及青少年：每次0.4g，每日兩次，不超過60天。

結(jié)合全國第六次人口普查數(shù)據(jù)分析，0-3歲兒童數(shù)量為6000萬左右。

很多人高呼這是自媒體的又一次勝利，撬動了政府修改說明書，今天不說端端醬曾多次有過這樣的因報道推動說明書更改的經(jīng)歷，咱們來說說為什么我們的神藥一掀一個準。

一、匹多莫德的原罪在哪

這要從我國藥監(jiān)體制和舊的藥品審評審批制度說起。

匹多莫德最早是1993年在意大利上市并應用于臨床，之后于1998年進入我國。

1998年是一個有著重要意義的年份。當年政界發(fā)生了若干不同尋常的改變，這些看似細枝末節(jié)的小事，確是未來掀起波瀾的伏筆，其間關系因果，恰為歷史的重點，最值得回味。

這一年，原本歸屬于衛(wèi)生部下的藥政局合并成國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)，直屬國務院管轄(獨立于衛(wèi)生部之外)，任命原國家醫(yī)藥管理局局長鄭筱萸為SDA新機構(gòu)局長即新中國成立后的第4任局長。

這是中國政府第一次建立獨立于藥品生產(chǎn)管理體系的藥品監(jiān)督機構(gòu)，意味著中國藥品安全監(jiān)管進入了政府專門部門監(jiān)管模式。建立這一模式的原因是，當時藥品市場混亂讓人民和政府無法忍受，特此中央進行機構(gòu)改革。因此，大量待批準藥品從衛(wèi)生部轉(zhuǎn)入新的藥監(jiān)局，匹多莫德則是其中之一。

據(jù)藥監(jiān)審批系統(tǒng)人士透露給端端醬，匹多莫德當時已經(jīng)拿到了藥政局的批準文號，因此到了藥監(jiān)局后，便只是隨便走個流程就取得新藥證書從而上市。又因處在交接混亂中，匹多莫德的說明書比意大利原產(chǎn)地的放寬適用兒童的年齡也無人發(fā)現(xiàn)，這是如何影響到現(xiàn)在市場上流通的匹多莫德仿制藥后面會說。

二、藥品審評大丨躍丨進

2000 年，我國藥監(jiān)體系開始實行省級以下垂直管理，各級地方成立職能集中統(tǒng)一的藥監(jiān)機構(gòu)。次年(2001)，國內(nèi)仿制藥開始申報上市。

彼時，仿制藥審批極其寬松，說明書等內(nèi)容要求也都是按照原研照搬。按照系統(tǒng)內(nèi)人士的話說，國外批了什么，我們就批。當時，藥品審批的人員技術水平十分欠缺，對匹多莫德這種看起來沒什么風險的藥幾乎是不眨眼就批了。

2003年，SDA升格為國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，增加了食品監(jiān)管的內(nèi)容。

按照初衷，藥監(jiān)局獨立是為了更好的管理和審批，但當時從衛(wèi)生剝離藥監(jiān)系統(tǒng)另一個目的是鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展，解決市場用藥不足的問題。于是，藥品審評部門“快”字當頭，在幾年的時間里，批出了十萬余個批號。現(xiàn)在看來是不折不扣的“大丨躍丨進”。

一位審評員回憶，不追求療效、只管安全性曾是全行業(yè)“潛規(guī)則”，甚至整個社會都在容忍這種現(xiàn)象。一次在審評某兒童藥的專家會上，一位大牌專家催促，“這有什么不能批的?用過那么多，從來沒出過事。”

審批亂象下造成的現(xiàn)實是：以批代管，只批不管，該批不批，該管不管，批管脫節(jié);一些沒有審批但亟須納入管理的無人過問，因為“誰審批誰監(jiān)管”，不管有了充足理由;一些審批了的也無人過問，因為已經(jīng)以審批實施了監(jiān)管……

一位國家新藥審評專家告訴端端醬，當時的仿制藥一致性評價，根本不用看數(shù)據(jù)，只要做了就沒有不合格、不“等效”的。“那時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。”

2005年左右，有公司幫藥企做一個注冊文件，服務價格在10萬元以內(nèi)，通常5萬元就搞定了。查的嚴了之后，也會上有政策、下有對策。

在1998~2006年期間，藥監(jiān)局的行政管理遠大于科學監(jiān)管，鄭筱萸時代的“激進”方案，不僅未使中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善，臨床試驗也都是“走過場”。我們以為都經(jīng)過完善臨床研究和試驗的藥物實際上在醫(yī)院中經(jīng)歷了多種作假方式：包括受試者造假、病例數(shù)更改、流程簡化等。

上述專家在參與新藥評審時曾發(fā)現(xiàn)過三種情況：一是統(tǒng)計上會出現(xiàn)“同一張床同一天收住十個病人”;二是不同病人(受試者)使用同一張化驗單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻采用同一批試驗動物的病理圖片，即試驗沒有做，就出安全性評價報告了。

作為免疫調(diào)節(jié)劑(又是一個神奇的萬能名詞)，匹多莫德的說明書顯示，該藥適用于機體免疫功能低下患者的上下呼吸道反復感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎等);耳鼻喉科反復感染(鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎);泌尿系統(tǒng)感染;婦科感染;并可用于預防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴重程度;可作為急性感染期的輔助用藥。幾乎就是“萬金油”，可批這樣的藥風險最低，批了也不會出事。

這也是為什么現(xiàn)在市場上存在如此多一抓一大把的“安全無效的藥”。有人調(diào)侃，現(xiàn)在看看市場上銷量前十的藥，哪一個當時的審批沒問題?

三、急轉(zhuǎn)直下的大塞車

藥品審批的大丨躍丨進，在首任國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸被查處的2006年戛然而止。此后鄭以受賄649萬元以及玩忽職守兩罪并罰，被處死刑。就在鄭筱萸被執(zhí)行死刑的同一天，官方頒布新版《藥品注冊管理辦法》，藥品審批進入“慢車道”。

2008 年，是中國食品藥品監(jiān)管體制改革的又一關鍵年份，SFDA重歸衛(wèi)生部管理，同時取消省級以下垂直管理，改由地方分級管理，業(yè)務接受上級主管部門和同級衛(wèi)生部門的監(jiān)督指導。但藥品審批進入了前所未有的滯緩期。

當一個機構(gòu)的首任局長被槍斃后，所有在這一領域的監(jiān)管者都戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢如履薄冰，每個人都對自己身處的位置充滿著疑惑和恐懼，又無不因前車之鑒而充滿著過度謹慎的情緒。他們循規(guī)蹈矩、沒有人愿意重蹈覆轍，更沒有人敢積極創(chuàng)新。

這不僅讓審評滯緩，還使得新的質(zhì)量標準之下研發(fā)的藥品不能及時上市。市場上流通的藥品，多數(shù)還是2006年之前“大丨躍丨進”時代批的藥。

于是，自2006到2015年間，“藥品審批滯后”的批評聲不絕于耳。據(jù)業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計，2007年到2009年基本沒有新藥批出;2009年到2013年，化學藥品(包括新藥和仿制藥)的批復數(shù)量均呈直線下降趨勢，五年一共批復國產(chǎn)藥品文號2663個，僅占到當時市場上文號總量的不到2%。

但進入慢車道并不代表審批技術和能力的提高。藥品質(zhì)量問題和監(jiān)管能力不足依然存在。當一個人口眾多的國家，個人不愿意出頭創(chuàng)新，而法律又缺乏創(chuàng)造性，則其社會發(fā)展的程度和管理水平，必然受到限制。

為什么很多人說不能吃國產(chǎn)仿制藥?這是很多外國友人都會問我的一個問題。

作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿制藥在全世界廣泛使用。一般來說，仿制藥只有原研藥價格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價格享受到同等的藥品。

在美國，仿制藥要在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”，在做對比的參照藥一定是原研藥。但在中國，定義變了。

2015年之前，未在中國生產(chǎn)上市的藥品即為新藥;生產(chǎn)已上市，并已收錄進藥典標準的藥品為仿制藥。這意味著，中國仿制藥的參照藥，很多都是國內(nèi)其他廠家較早做的仿制藥，而非原研藥，以至于“越仿越走樣”。很多人買到同樣化學名稱的藥品，藥效卻大不一樣。

端端醬曾采訪過一位臨床試驗的負責人，當時公司將受試者服用的降糖藥國產(chǎn)二甲雙胍片換成了原研藥。沒想到，服用四周后，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平。在此之前，受試者一直在服用國產(chǎn)二甲雙胍，但血糖始終降不下來。

抗生素的差別也很大，國產(chǎn)仿制藥過敏反應多，且藥效不確切。A醫(yī)生給一名病人用國產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒戰(zhàn)等過敏反應，但改成進口藥再試，就沒問題了。“進口抗生素幾乎沒有過敏現(xiàn)象，他們對我們的每一例不良反應都密切關注。”

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾測試過國內(nèi)14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內(nèi)全部溶解，有的50分鐘后只溶解了不到30%。

作為全球第二大的醫(yī)藥消費市場，中國目前約18萬個藥品批準文號中，化學藥有12萬，而其中95%以上為仿制藥，如阿司匹林的批文高達688個，其中一部分可能“安全卻無效”。

“我們ICU和神經(jīng)科的大夫是不太敢用國產(chǎn)藥的，主要是為病人著想。”一位匿名的北京三甲醫(yī)院醫(yī)生直言，他們曾用過一款成分為地高辛的強心藥，在病人一直穩(wěn)定按時服藥的情況下，檢測血藥濃度卻時高時低，甚至時而心衰發(fā)作，時而有中毒癥狀。但換進口藥之后便穩(wěn)定下來。這和仿制藥每顆的藥量不穩(wěn)定、混合不均有關，一些降糖藥也有類似的情況。

2009年，在一次有兩百多個制藥企業(yè)參與的GMP審計培訓中，培訓者請真實做過驗證工作的企業(yè)代表舉手，結(jié)果寥寥無幾。還有一些企業(yè)從未對供應商現(xiàn)場審計，相信了假供應商資質(zhì)，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，并導致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些藥企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業(yè)生產(chǎn)了9000萬粒重金屬超標空心膠囊，全部通過藥企流入市場。

有學者批評，長期迷戀審批的慣性和常態(tài)，出現(xiàn)監(jiān)管怪象的同時，對內(nèi)養(yǎng)成了管理惰性，不知管什么、如何管，有心無力、無從下手。主動監(jiān)管、發(fā)現(xiàn)問題的能力不足，只能通過事故、媒體曝光等，開展應景式監(jiān)管。

四、美國也曾假劣藥橫行

說到這，一定有很多人恨得牙癢癢，說我們的政府和企業(yè)怎么能如何混亂和黑心。且慢。我讀過美國食品藥品監(jiān)管局的歷史很多遍，從中看到很多相似的影子。

據(jù)記載，19世紀的美國是“假藥的黃金時代”，“假藥的盛行程度可謂登峰造極”。當時所謂的“專利藥品(Patent medicine)”或所謂“專有”(proprietary) ，并沒有專利，而是配方不公開，醫(yī)生和使用者都不知道這些“藥品”的配方是什么，但是，商人為這些包裝申請專利，再加上據(jù)說某地某人曾被這些藥品治愈過的宣傳廣告，靠包裝和廣告推銷假藥，這些偽劣藥品盛行的原因，除了商人的利潤追求，另一重要因素是商人，醫(yī)生以及藥劑師三者間的利益關系。正直的藥劑師對于“把商業(yè)利益放到第一位”也感到憂心重重。

惡果接二連三。

1937年，美國發(fā)生了磺胺藥事件: 該藥物沒有經(jīng)過嚴格試驗就上市，并且公司大肆宣傳使患者認為該藥為靈丹妙藥，沒過多久，全美100多名患者因用此藥死亡，原因是該藥物的溶劑含有劇毒物質(zhì)。

針對藥品安全，美國國會于1938年通過了《聯(lián)邦食品、藥物與化妝品法》。該法律將化妝品和醫(yī)療器械納入監(jiān)管范圍，要求制藥商對藥物加以充分標注并配以詳細的安全使用說明，授權FDA對新藥進行審查，只有制藥商能夠證明新藥是安全的，藥物才能上市。這一新規(guī)定是FDA第一個重要的立法里程碑，為美國藥品監(jiān)管奠定了基礎。

到了1960年，“反應停事件”轟動全球。

這是一個由德國一家公司推出的可以緩解妊娠反應的鎮(zhèn)靜劑，英文名為thalidomide。ChemieGruenenthal 公司便于1957年10月1日將反應停正式推向了市場。此后不久，反應停便成了“孕婦的理想選擇”(當時的廣告用語)，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

誰想，在短短2-3年時間, 由于服用該藥而導致的畸形“海豹肢”嬰兒達上萬名，保守估計也有8000人, 大部分在德國和其它歐洲國家。此外，反應停還導致幾千名嬰兒在出生前就因畸形而死亡，成為歷史上最大的最慘的藥害事件，也成為全世界藥品監(jiān)管部門永遠的警示。

服用反應停的母親分娩出短手短腳的畸形兒，醫(yī)學界將這種畸形新生兒命名為 “海豹兒”。

五、神藥走下神壇的新時代

再說回中國。2013年3月22日，原“國家食品藥品監(jiān)督管理局”(SFDA)改名為“國家食品藥品監(jiān)督管理總局”(CFDA)，整合了以前工商、農(nóng)業(yè)、質(zhì)監(jiān)等多部門的監(jiān)管職能和人員，直屬國務院管轄。

2015年1月畢井泉接任局長之職，開始了中國史上四個最嚴的食品和藥品的監(jiān)管。這一年，中國的食藥監(jiān)系統(tǒng)真正進入了科學監(jiān)管的正軌。之后，一場疾風驟雨、真刀真槍的改革席卷了整個醫(yī)藥行業(yè)，從幾百份改革文件的次第出爐，到臨床數(shù)據(jù)的斷腕自查，到激發(fā)新藥創(chuàng)新……

2016年3月，國務院辦公廳印發(fā)《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求制藥企業(yè)對仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效上的一致性進行評估。

“只顧安全性、忽視有效性的時代終要過去了。”學者們感嘆。

如果說臨床試驗自查核查、仿制藥一致性評價是為了避免有害或無效的藥品輕松上市，那么改變新藥定義、開啟上市許可人制度、優(yōu)先審評則是為新藥進入市場打開大門。

2017年10月8日，國慶長假最后一天，刷爆醫(yī)藥界朋友圈的不是人山人海的返程高峰圖，而是中辦、國辦聯(lián)合發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(簡稱《深改意見》)。

《深改意見》提出6部分36大項改革措施，包括：改臨床試驗機構(gòu)資格認定為備案管理，逐步推進倫理審查結(jié)果互認以提高倫理審查效率，改臨床試驗明示許可為默示許可，探索建立藥品專利鏈接制度，開展藥品專利期限補償制度試點，完善和落實藥品數(shù)據(jù)保護制度，對臨床急需藥品附帶條件批準加快上市，促進藥品仿制生產(chǎn)，落實上市許可持有人法律責任，加強藥品全生命周期管理，完善創(chuàng)新藥物使用政策，建立職業(yè)化檢查員隊伍，提升技術支撐能力等。

醫(yī)藥界人士在轉(zhuǎn)發(fā)這則重磅消息時，幾乎都贊譽不斷：“建國以來醫(yī)藥行業(yè)力度最大的改革政策”“里程碑事件”“歷史性變革”……我相信，這是他們多年之后由衷的欣喜和表揚。

可以想見，在未來我們極力追英超美的道路上，新藥好藥不斷出現(xiàn)，也會有源源不斷此前上市的藥物跌下神壇——這是改革的必然，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展不可逾越的陣痛。

我想每一個人喊打這些藥物時，也應該理解并記住我國藥監(jiān)的這段曲折歷程，知道這不是某一種藥物而是整個時代的沉珂。我們身處其中的每一個人都應該努力并共同改變這一切。