此前備受關(guān)注的藥師質(zhì)疑“神藥”匹多莫德有了新的進(jìn)展。

知名藥師冀連梅認(rèn)為目前缺乏高質(zhì)量可靠臨床研究證實(shí)該藥的有效性和安全性，存在濫用的情況。昨日國(guó)家食藥總局發(fā)布公告，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對(duì)匹多莫德制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，縮小了適應(yīng)癥范圍，并明確指出3歲以下兒童禁用。

總局公告顯示：為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，決定對(duì)匹多莫德制劑(包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德膠囊、匹多莫德顆粒)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。

在公布的“匹多莫德制劑說(shuō)明書(shū)模板”中，總局將其適應(yīng)癥定位：用于慢性或反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療。其中，“輔助治療”的字眼頗為醒目。并在“禁忌”中增加：3歲以下兒童禁用。同時(shí)，用法用量規(guī)定：3歲及以上兒童及青少年：每次0.4g，每日兩次，不超過(guò)60天。

結(jié)合全國(guó)第六次人口普查數(shù)據(jù)分析，0-3歲兒童數(shù)量為6000萬(wàn)左右。

很多人高呼這是自媒體的又一次勝利，撬動(dòng)了政府修改說(shuō)明書(shū)，今天不說(shuō)端端醬曾多次有過(guò)這樣的因報(bào)道推動(dòng)說(shuō)明書(shū)更改的經(jīng)歷，咱們來(lái)說(shuō)說(shuō)為什么我們的神藥一掀一個(gè)準(zhǔn)。

一、匹多莫德的原罪在哪

這要從我國(guó)藥監(jiān)體制和舊的藥品審評(píng)審批制度說(shuō)起。

匹多莫德最早是1993年在意大利上市并應(yīng)用于臨床，之后于1998年進(jìn)入我國(guó)。

1998年是一個(gè)有著重要意義的年份。當(dāng)年政界發(fā)生了若干不同尋常的改變，這些看似細(xì)枝末節(jié)的小事，確是未來(lái)掀起波瀾的伏筆，其間關(guān)系因果，恰為歷史的重點(diǎn)，最值得回味。

這一年，原本歸屬于衛(wèi)生部下的藥政局合并成國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(SDA)，直屬國(guó)務(wù)院管轄(獨(dú)立于衛(wèi)生部之外)，任命原國(guó)家醫(yī)藥管理局局長(zhǎng)鄭筱萸為SDA新機(jī)構(gòu)局長(zhǎng)即新中國(guó)成立后的第4任局長(zhǎng)。

這是中國(guó)政府第一次建立獨(dú)立于藥品生產(chǎn)管理體系的藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)，意味著中國(guó)藥品安全監(jiān)管進(jìn)入了政府專門部門監(jiān)管模式。建立這一模式的原因是，當(dāng)時(shí)藥品市場(chǎng)混亂讓人民和政府無(wú)法忍受，特此中央進(jìn)行機(jī)構(gòu)改革。因此，大量待批準(zhǔn)藥品從衛(wèi)生部轉(zhuǎn)入新的藥監(jiān)局，匹多莫德則是其中之一。

據(jù)藥監(jiān)審批系統(tǒng)人士透露給端端醬，匹多莫德當(dāng)時(shí)已經(jīng)拿到了藥政局的批準(zhǔn)文號(hào)，因此到了藥監(jiān)局后，便只是隨便走個(gè)流程就取得新藥證書(shū)從而上市。又因處在交接混亂中，匹多莫德的說(shuō)明書(shū)比意大利原產(chǎn)地的放寬適用兒童的年齡也無(wú)人發(fā)現(xiàn)，這是如何影響到現(xiàn)在市場(chǎng)上流通的匹多莫德仿制藥后面會(huì)說(shuō)。

二、藥品審評(píng)大丨躍丨進(jìn)

2000 年，我國(guó)藥監(jiān)體系開(kāi)始實(shí)行省級(jí)以下垂直管理，各級(jí)地方成立職能集中統(tǒng)一的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)。次年(2001)，國(guó)內(nèi)仿制藥開(kāi)始申報(bào)上市。

彼時(shí)，仿制藥審批極其寬松，說(shuō)明書(shū)等內(nèi)容要求也都是按照原研照搬。按照系統(tǒng)內(nèi)人士的話說(shuō)，國(guó)外批了什么，我們就批。當(dāng)時(shí)，藥品審批的人員技術(shù)水平十分欠缺，對(duì)匹多莫德這種看起來(lái)沒(méi)什么風(fēng)險(xiǎn)的藥幾乎是不眨眼就批了。

2003年，SDA升格為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，增加了食品監(jiān)管的內(nèi)容。

按照初衷，藥監(jiān)局獨(dú)立是為了更好的管理和審批，但當(dāng)時(shí)從衛(wèi)生剝離藥監(jiān)系統(tǒng)另一個(gè)目的是鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，解決市場(chǎng)用藥不足的問(wèn)題。于是，藥品審評(píng)部門“快”字當(dāng)頭，在幾年的時(shí)間里，批出了十萬(wàn)余個(gè)批號(hào)?，F(xiàn)在看來(lái)是不折不扣的“大丨躍丨進(jìn)”。

一位審評(píng)員回憶，不追求療效、只管安全性曾是全行業(yè)“潛規(guī)則”，甚至整個(gè)社會(huì)都在容忍這種現(xiàn)象。一次在審評(píng)某兒童藥的專家會(huì)上，一位大牌專家催促，“這有什么不能批的?用過(guò)那么多，從來(lái)沒(méi)出過(guò)事。”

審批亂象下造成的現(xiàn)實(shí)是：以批代管，只批不管，該批不批，該管不管，批管脫節(jié);一些沒(méi)有審批但亟須納入管理的無(wú)人過(guò)問(wèn)，因?yàn)?ldquo;誰(shuí)審批誰(shuí)監(jiān)管”，不管有了充足理由;一些審批了的也無(wú)人過(guò)問(wèn)，因?yàn)橐呀?jīng)以審批實(shí)施了監(jiān)管……

一位國(guó)家新藥審評(píng)專家告訴端端醬，當(dāng)時(shí)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，根本不用看數(shù)據(jù)，只要做了就沒(méi)有不合格、不“等效”的。“那時(shí)一年能批一萬(wàn)多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來(lái)的。”

2005年左右，有公司幫藥企做一個(gè)注冊(cè)文件，服務(wù)價(jià)格在10萬(wàn)元以內(nèi)，通常5萬(wàn)元就搞定了。查的嚴(yán)了之后，也會(huì)上有政策、下有對(duì)策。

在1998~2006年期間，藥監(jiān)局的行政管理遠(yuǎn)大于科學(xué)監(jiān)管，鄭筱萸時(shí)代的“激進(jìn)”方案，不僅未使中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善，臨床試驗(yàn)也都是“走過(guò)場(chǎng)”。我們以為都經(jīng)過(guò)完善臨床研究和試驗(yàn)的藥物實(shí)際上在醫(yī)院中經(jīng)歷了多種作假方式：包括受試者造假、病例數(shù)更改、流程簡(jiǎn)化等。

上述專家在參與新藥評(píng)審時(shí)曾發(fā)現(xiàn)過(guò)三種情況：一是統(tǒng)計(jì)上會(huì)出現(xiàn)“同一張床同一天收住十個(gè)病人”;二是不同病人(受試者)使用同一張化驗(yàn)單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻采用同一批試驗(yàn)動(dòng)物的病理圖片，即試驗(yàn)沒(méi)有做，就出安全性評(píng)價(jià)報(bào)告了。

作為免疫調(diào)節(jié)劑(又是一個(gè)神奇的萬(wàn)能名詞)，匹多莫德的說(shuō)明書(shū)顯示，該藥適用于機(jī)體免疫功能低下患者的上下呼吸道反復(fù)感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎等);耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎);泌尿系統(tǒng)感染;婦科感染;并可用于預(yù)防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴(yán)重程度;可作為急性感染期的輔助用藥。幾乎就是“萬(wàn)金油”，可批這樣的藥風(fēng)險(xiǎn)最低，批了也不會(huì)出事。

這也是為什么現(xiàn)在市場(chǎng)上存在如此多一抓一大把的“安全無(wú)效的藥”。有人調(diào)侃，現(xiàn)在看看市場(chǎng)上銷量前十的藥，哪一個(gè)當(dāng)時(shí)的審批沒(méi)問(wèn)題?

三、急轉(zhuǎn)直下的大塞車

藥品審批的大丨躍丨進(jìn)，在首任國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)鄭筱萸被查處的2006年戛然而止。此后鄭以受賄649萬(wàn)元以及玩忽職守兩罪并罰，被處死刑。就在鄭筱萸被執(zhí)行死刑的同一天，官方頒布新版《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品審批進(jìn)入“慢車道”。

2008 年，是中國(guó)食品藥品監(jiān)管體制改革的又一關(guān)鍵年份，SFDA重歸衛(wèi)生部管理，同時(shí)取消省級(jí)以下垂直管理，改由地方分級(jí)管理，業(yè)務(wù)接受上級(jí)主管部門和同級(jí)衛(wèi)生部門的監(jiān)督指導(dǎo)。但藥品審批進(jìn)入了前所未有的滯緩期。

當(dāng)一個(gè)機(jī)構(gòu)的首任局長(zhǎng)被槍斃后，所有在這一領(lǐng)域的監(jiān)管者都戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢如履薄冰，每個(gè)人都對(duì)自己身處的位置充滿著疑惑和恐懼，又無(wú)不因前車之鑒而充滿著過(guò)度謹(jǐn)慎的情緒。他們循規(guī)蹈矩、沒(méi)有人愿意重蹈覆轍，更沒(méi)有人敢積極創(chuàng)新。

這不僅讓審評(píng)滯緩，還使得新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之下研發(fā)的藥品不能及時(shí)上市。市場(chǎng)上流通的藥品，多數(shù)還是2006年之前“大丨躍丨進(jìn)”時(shí)代批的藥。

于是，自2006到2015年間，“藥品審批滯后”的批評(píng)聲不絕于耳。據(jù)業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計(jì)，2007年到2009年基本沒(méi)有新藥批出;2009年到2013年，化學(xué)藥品(包括新藥和仿制藥)的批復(fù)數(shù)量均呈直線下降趨勢(shì)，五年一共批復(fù)國(guó)產(chǎn)藥品文號(hào)2663個(gè)，僅占到當(dāng)時(shí)市場(chǎng)上文號(hào)總量的不到2%。

但進(jìn)入慢車道并不代表審批技術(shù)和能力的提高。藥品質(zhì)量問(wèn)題和監(jiān)管能力不足依然存在。當(dāng)一個(gè)人口眾多的國(guó)家，個(gè)人不愿意出頭創(chuàng)新，而法律又缺乏創(chuàng)造性，則其社會(huì)發(fā)展的程度和管理水平，必然受到限制。

為什么很多人說(shuō)不能吃國(guó)產(chǎn)仿制藥?這是很多外國(guó)友人都會(huì)問(wèn)我的一個(gè)問(wèn)題。

作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿制藥在全世界廣泛使用。一般來(lái)說(shuō)，仿制藥只有原研藥價(jià)格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價(jià)格享受到同等的藥品。

在美國(guó)，仿制藥要在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及針對(duì)的疾病上和原研藥都完全相同”，在做對(duì)比的參照藥一定是原研藥。但在中國(guó)，定義變了。

2015年之前，未在中國(guó)生產(chǎn)上市的藥品即為新藥;生產(chǎn)已上市，并已收錄進(jìn)藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥品為仿制藥。這意味著，中國(guó)仿制藥的參照藥，很多都是國(guó)內(nèi)其他廠家較早做的仿制藥，而非原研藥，以至于“越仿越走樣”。很多人買到同樣化學(xué)名稱的藥品，藥效卻大不一樣。

端端醬曾采訪過(guò)一位臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人，當(dāng)時(shí)公司將受試者服用的降糖藥國(guó)產(chǎn)二甲雙胍片換成了原研藥。沒(méi)想到，服用四周后，受試者的血糖竟然降到了無(wú)法入組的水平。在此之前，受試者一直在服用國(guó)產(chǎn)二甲雙胍，但血糖始終降不下來(lái)。

抗生素的差別也很大，國(guó)產(chǎn)仿制藥過(guò)敏反應(yīng)多，且藥效不確切。A醫(yī)生給一名病人用國(guó)產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒戰(zhàn)等過(guò)敏反應(yīng)，但改成進(jìn)口藥再試，就沒(méi)問(wèn)題了。“進(jìn)口抗生素幾乎沒(méi)有過(guò)敏現(xiàn)象，他們對(duì)我們的每一例不良反應(yīng)都密切關(guān)注。”

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾測(cè)試過(guò)國(guó)內(nèi)14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內(nèi)全部溶解，有的50分鐘后只溶解了不到30%。

作為全球第二大的醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，中國(guó)目前約18萬(wàn)個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)中，化學(xué)藥有12萬(wàn)，而其中95%以上為仿制藥，如阿司匹林的批文高達(dá)688個(gè)，其中一部分可能“安全卻無(wú)效”。

“我們ICU和神經(jīng)科的大夫是不太敢用國(guó)產(chǎn)藥的，主要是為病人著想。”一位匿名的北京三甲醫(yī)院醫(yī)生直言，他們?cè)眠^(guò)一款成分為地高辛的強(qiáng)心藥，在病人一直穩(wěn)定按時(shí)服藥的情況下，檢測(cè)血藥濃度卻時(shí)高時(shí)低，甚至?xí)r而心衰發(fā)作，時(shí)而有中毒癥狀。但換進(jìn)口藥之后便穩(wěn)定下來(lái)。這和仿制藥每顆的藥量不穩(wěn)定、混合不均有關(guān)，一些降糖藥也有類似的情況。

2009年，在一次有兩百多個(gè)制藥企業(yè)參與的GMP審計(jì)培訓(xùn)中，培訓(xùn)者請(qǐng)真實(shí)做過(guò)驗(yàn)證工作的企業(yè)代表舉手，結(jié)果寥寥無(wú)幾。還有一些企業(yè)從未對(duì)供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，相信了假供應(yīng)商資質(zhì)，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，并導(dǎo)致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些藥企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業(yè)生產(chǎn)了9000萬(wàn)粒重金屬超標(biāo)空心膠囊，全部通過(guò)藥企流入市場(chǎng)。

有學(xué)者批評(píng)，長(zhǎng)期迷戀審批的慣性和常態(tài)，出現(xiàn)監(jiān)管怪象的同時(shí)，對(duì)內(nèi)養(yǎng)成了管理惰性，不知管什么、如何管，有心無(wú)力、無(wú)從下手。主動(dòng)監(jiān)管、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的能力不足，只能通過(guò)事故、媒體曝光等，開(kāi)展應(yīng)景式監(jiān)管。

四、美國(guó)也曾假劣藥橫行

說(shuō)到這，一定有很多人恨得牙癢癢，說(shuō)我們的政府和企業(yè)怎么能如何混亂和黑心。且慢。我讀過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)管局的歷史很多遍，從中看到很多相似的影子。

據(jù)記載，19世紀(jì)的美國(guó)是“假藥的黃金時(shí)代”，“假藥的盛行程度可謂登峰造極”。當(dāng)時(shí)所謂的“專利藥品(Patent medicine)”或所謂“專有”(proprietary) ，并沒(méi)有專利，而是配方不公開(kāi)，醫(yī)生和使用者都不知道這些“藥品”的配方是什么，但是，商人為這些包裝申請(qǐng)專利，再加上據(jù)說(shuō)某地某人曾被這些藥品治愈過(guò)的宣傳廣告，靠包裝和廣告推銷假藥，這些偽劣藥品盛行的原因，除了商人的利潤(rùn)追求，另一重要因素是商人，醫(yī)生以及藥劑師三者間的利益關(guān)系。正直的藥劑師對(duì)于“把商業(yè)利益放到第一位”也感到憂心重重。

惡果接二連三。

1937年，美國(guó)發(fā)生了磺胺藥事件: 該藥物沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格試驗(yàn)就上市，并且公司大肆宣傳使患者認(rèn)為該藥為靈丹妙藥，沒(méi)過(guò)多久，全美100多名患者因用此藥死亡，原因是該藥物的溶劑含有劇毒物質(zhì)。

針對(duì)藥品安全，美國(guó)國(guó)會(huì)于1938年通過(guò)了《聯(lián)邦食品、藥物與化妝品法》。該法律將化妝品和醫(yī)療器械納入監(jiān)管范圍，要求制藥商對(duì)藥物加以充分標(biāo)注并配以詳細(xì)的安全使用說(shuō)明，授權(quán)FDA對(duì)新藥進(jìn)行審查，只有制藥商能夠證明新藥是安全的，藥物才能上市。這一新規(guī)定是FDA第一個(gè)重要的立法里程碑，為美國(guó)藥品監(jiān)管奠定了基礎(chǔ)。

到了1960年，“反應(yīng)停事件”轟動(dòng)全球。

這是一個(gè)由德國(guó)一家公司推出的可以緩解妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜劑，英文名為thalidomide。ChemieGruenenthal 公司便于1957年10月1日將反應(yīng)停正式推向了市場(chǎng)。此后不久，反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”(當(dāng)時(shí)的廣告用語(yǔ))，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

誰(shuí)想，在短短2-3年時(shí)間, 由于服用該藥而導(dǎo)致的畸形“海豹肢”嬰兒達(dá)上萬(wàn)名，保守估計(jì)也有8000人, 大部分在德國(guó)和其它歐洲國(guó)家。此外，反應(yīng)停還導(dǎo)致幾千名嬰兒在出生前就因畸形而死亡，成為歷史上最大的最慘的藥害事件，也成為全世界藥品監(jiān)管部門永遠(yuǎn)的警示。

服用反應(yīng)停的母親分娩出短手短腳的畸形兒，醫(yī)學(xué)界將這種畸形新生兒命名為 “海豹兒”。

五、神藥走下神壇的新時(shí)代

再說(shuō)回中國(guó)。2013年3月22日，原“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局”(SFDA)改名為“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局”(CFDA)，整合了以前工商、農(nóng)業(yè)、質(zhì)監(jiān)等多部門的監(jiān)管職能和人員，直屬國(guó)務(wù)院管轄。

2015年1月畢井泉接任局長(zhǎng)之職，開(kāi)始了中國(guó)史上四個(gè)最嚴(yán)的食品和藥品的監(jiān)管。這一年，中國(guó)的食藥監(jiān)系統(tǒng)真正進(jìn)入了科學(xué)監(jiān)管的正軌。之后，一場(chǎng)疾風(fēng)驟雨、真刀真槍的改革席卷了整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)，從幾百份改革文件的次第出爐，到臨床數(shù)據(jù)的斷腕自查，到激發(fā)新藥創(chuàng)新……

2016年3月，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，要求制藥企業(yè)對(duì)仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效上的一致性進(jìn)行評(píng)估。

“只顧安全性、忽視有效性的時(shí)代終要過(guò)去了。”學(xué)者們感嘆。

如果說(shuō)臨床試驗(yàn)自查核查、仿制藥一致性評(píng)價(jià)是為了避免有害或無(wú)效的藥品輕松上市，那么改變新藥定義、開(kāi)啟上市許可人制度、優(yōu)先審評(píng)則是為新藥進(jìn)入市場(chǎng)打開(kāi)大門。

2017年10月8日，國(guó)慶長(zhǎng)假最后一天，刷爆醫(yī)藥界朋友圈的不是人山人海的返程高峰圖，而是中辦、國(guó)辦聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(簡(jiǎn)稱《深改意見(jiàn)》)。

《深改意見(jiàn)》提出6部分36大項(xiàng)改革措施，包括：改臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定為備案管理，逐步推進(jìn)倫理審查結(jié)果互認(rèn)以提高倫理審查效率，改臨床試驗(yàn)明示許可為默示許可，探索建立藥品專利鏈接制度，開(kāi)展藥品專利期限補(bǔ)償制度試點(diǎn)，完善和落實(shí)藥品數(shù)據(jù)保護(hù)制度，對(duì)臨床急需藥品附帶條件批準(zhǔn)加快上市，促進(jìn)藥品仿制生產(chǎn)，落實(shí)上市許可持有人法律責(zé)任，加強(qiáng)藥品全生命周期管理，完善創(chuàng)新藥物使用政策，建立職業(yè)化檢查員隊(duì)伍，提升技術(shù)支撐能力等。

醫(yī)藥界人士在轉(zhuǎn)發(fā)這則重磅消息時(shí)，幾乎都贊譽(yù)不斷：“建國(guó)以來(lái)醫(yī)藥行業(yè)力度最大的改革政策”“里程碑事件”“歷史性變革”……我相信，這是他們多年之后由衷的欣喜和表?yè)P(yáng)。

可以想見(jiàn)，在未來(lái)我們極力追英超美的道路上，新藥好藥不斷出現(xiàn)，也會(huì)有源源不斷此前上市的藥物跌下神壇——這是改革的必然，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展不可逾越的陣痛。

我想每一個(gè)人喊打這些藥物時(shí)，也應(yīng)該理解并記住我國(guó)藥監(jiān)的這段曲折歷程，知道這不是某一種藥物而是整個(gè)時(shí)代的沉珂。我們身處其中的每一個(gè)人都應(yīng)該努力并共同改變這一切。